Tương tự như n-butyllithi, t-butyllithi có thể được sử dụng để trao đổi lithi với các halogen và để khử amin và các hợp chất C-H được hoạt hóa.

Hợp chất này và các hợp chất alkyllithi khác được biết là phản ứng với dung môi ether, các chu kỳ bán rã của t-butyllithi là 60 phút ở 0°C trong diethyl ether, 40 phút ở -20°C trong tetrahydrofuran (THF)[4], và khoảng 11 phút ở -70°C trong dimethoxyethane[5]. Trong ví dụ này, phản ứng của t-butyllithi với tetrahydrofuran (THF) được hiển thị:

Để giảm thiểu sự phân huỷ bởi các dung môi này, các phản ứng liên quan đến t-butyllithi thường được tiến hành ở nhiệt độ rất thấp trong các dung môi đặc biệt, chẳng hạn như hỗn hợp dung môi Trapp.